技术报导

新闻动态

网站热门关键字

技术报导
您现在的位置:首页 » 新闻动态 » 技术报导

苦参碱类生物碱的现代药理研究

2014-07-06 19:24:07 点击数:

苦参碱生物碱是广泛存在于豆科植物苦参(Sophora ?avescens Ait),苦豆子(Sophora alopecuroides)和广豆根(Sophora subprostrata)中的一类喹诺里西啶生物碱的总称。现代研究发现,苦参主要含生物碱和黄酮类化合物,生物碱以苦参碱类生物碱为主,属于喹诺里西 啶类生物碱,包括苦参碱、氧化苦参碱、槐花醇、异苦参碱、别苦参碱、14b-羟基苦参碱、槐果碱、槐定碱、槐胺碱等。现代药理学研究发现苦参碱类生物碱具 有镇痛,强心、抗心律失常,抗病毒,抗炎,抗肿瘤,消肿利尿,免疫抑制,抗菌杀虫等作用。本文就其药理作用的研究现状作构。

一、镇痛作用

苦 参碱在镇痛方面有着显著的效果,Junzo Kamei等研究发现苦参碱主要通过激活k-阿片受体及部分µ-阿片受体而起作用。而且具有较高的受体选择性,同时没有目前镇痛药物所具有的吗啡样副作 用。Junzo Kamei等通过醋酸诱导的腹部收缩实验证实苦参碱在1-10mg/kg的剂量范围内对小鼠的镇痛作用呈现剂量依赖关系。别苦参碱 ((+)-allomatrine)为苦参碱的C-6 立体异构体,其主要通过激活k-阿片受体而发挥镇痛作用,镇痛作用为苦参碱的三分之一。Kimio higashiyama等研究发现,苦参碱和别苦参碱通过刺激衰减的脑啡肽样神经元,进而激活脊髓上的k-阿片受体达到镇痛的效果。具有亲水基团的槐花 醇,14 b-羟基苦参碱,苦参碱的N氧化物即氧化苦参碱,以及具有双键的槐果碱,槐胺碱则没有显著的镇痛活性。

二、抗炎作用

苦 参碱具有非甾体抗炎药的特性。对大鼠后肢由角*菜胶诱发的炎症和对小鼠腹腔注射冰醋酸诱发的渗出性炎症均有明显的抑制作用,但对大鼠由埋藏棉球诱发肉芽组 织增生的慢性炎症影响不明显。同时,作者还认为苦参碱的抗炎作用与垂体—肾上腺系统无关,并推测苦参碱的抗炎作用可能是通过直接作用的方式。鲍淑娟,李淑 芳的研究也得出了相似的结论,但在抑制肉芽组织增生方面苦参碱的抑制率为53.5%,略小于氢化可的松的60.0%。苦参碱对由晶状体蛋白诱导的眼部炎症 反应,具有明显的抑制作用。苦参碱能抑制磷脂酶(PLA2)的活性、脾细胞的增殖以及TNF、IL-1和IL-6的释放,而这些与苦参碱抗炎作用的产生都 是相关的。Hong Cheng等通过用2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎实验发现,苦参碱对其有明显的改善作用,并且其作用机制可能是抑制结肠的TNF-a的表达上 调。Ji Yong Liu等的研究表明苦参碱能够抑制P物质受体的表达,调节炎症细胞因子产物的产生,因而具有潜在的抑制与P物质相关的炎症反应的功能。

13a- 羟基苦参碱(本人认为应该是14b-羟基苦参碱)、氧化苦参碱也具有抗炎作用。廖杰等研究发现氧化苦参碱与氢考的松的作用相似,能明显对抗巴豆油、角*菜 (大鼠)和冰醋酸(小鼠)诱发的渗出性炎症,但对大鼠由棉球诱发的慢性炎症无效,并进一步验证了其抗急性炎症与垂体—肾上腺系统无关。氧化苦参碱还可以抑 制NH-kB活化,降低TNF-a、IL-6和ICAM-1的生成,从而减轻结肠炎性损伤和腹泻、便血症状。焦霞等研究发现氧化苦参碱对哮喘小鼠有明显的 抗气道变应性炎症及抑制IL-4mRNA、ICAM-1 mRNA表达的作用。

三、抗心律失常 大量实验表明苦参碱类多种生物碱具有显著的抗心律失常作用能较好的对抗由乌头碱、氯仿-肾上腺素诱发的大鼠心律失常,以及氯仿诱发的小鼠心室纤颤。苦参 碱、氧化苦参碱临床试用发现对室性早搏及阵发性心动过速效果较好。张宝恒等给大鼠静注氧化苦参碱15,30mg/kg显著对抗乌头碱,BaCl2和结扎冠 脉诱发的心律失常。并且苦参碱能使离体结肠段在高K+去极化后,随着Ca2+剂量的累加而张力逐渐上升。张明发,沈雅琴认为苦参碱型生物碱对心脏具有负性 频率、负性自律性和延长有效不应期的作用,因而能产生抗心律失常的作用,其中槐定碱和槐胺碱的抗心律失常活性比较高,而槐果碱比较低。陈瑞丰等通过临床对 氧化苦参碱治疗心律失常的观察发现氧化苦参碱对缺血性心肌病疗效显著,对心瓣膜病较差,因此可见氧化苦参碱具有保护缺血心肌,缓解冠脉痉挛以及增加冠脉流 量的作用。同时研究表明氧化苦参碱的抗心律失常作用机制是提高心肌舒张期兴奋阈值(DET)和延长有效不应期(ERP)。

在运用氧化苦参碱 对冠心病患者治疗时发现氧化苦参碱可以显著提高冠心病心律失常患者心律变异性,对房性和室性心律失常均有显著疗效,因此每日三次,每次服用 0.2~0.4g氧化苦参碱对快速心律失常的治疗安全有效,疗效确切,不良反应少。艾静、黄彩云等的研究表明,氧化苦参碱可通过抑制钠、钙离子通道,负性 频率和负性传导作用,提高心肌舒张期兴奋阈值,延长心肌有效不应期而发挥显著的抗实验性心律失常作用。与胺碘酮和RP58866相比,苦参碱对抗心律失常 作用靶点IKr,IKs,Ito,IK1的抑制作用较弱,这是苦参碱在临床上抗心律失常作用弱毒副反应轻的分子作用机制,因此这也提示了我们可以通过结构 改造或配伍使用的方法,提高苦参碱对作用靶点的抑制作用,以期改进其抗心律作用弱的不足。陈霞等研究证实静脉给予大鼠30mg/kg的氧化苦参碱能减小其 心肌细胞动作电位(AP)的幅值,缩短APD50和APD90,降低Vmax影响,这可能为其抗心律失常作用机制之一,而对AP的影响部分是由于钠通道的 开放概率降低所致因为氧化苦参碱可降低心肌细胞单钠通道的开放时间和开放概率,而不影响单钠通道的电流幅值。氧化苦参碱对抗缺血再灌注所致的心律失常其机 制可能与缩短动作电位时程有关。氧化苦参碱能够降低大鼠细胞间黏附分子1(ICAM-1)的表达,这也可能是其抗心律失常的机制之一。

四、抗肿瘤

苦 参碱的抗肿瘤作用一直以来都备受关注。早在上世纪60年代,美国国家肿瘤化疗研究中心(CCNSN)就报道,50%狭叶苦参醇提取物对小鼠路易氏肺癌有明 显的活性。近年来的研究发现苦参碱及氧化苦参碱等苦参碱类生物碱对肝癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌、宫颈癌、白血病等都有着明显的抑制和治疗效果。 苦参碱对P185肿瘤细胞具有直接的毒性作用,能降低P185细胞的3H-TdR渗入值,这从机制上预示了苦参碱可能是一种直接细胞代谢抑制剂。苦参碱能 有效的抑制人肝癌细胞株HepG2、人红白血病细胞株K562以及人纤维肉瘤细胞株HT1080等的增殖,并且其抑制率具有剂量依赖性。王兵等研究发现氧 化苦参碱对肺癌和胃癌细胞诱导的血管内皮细胞的增殖具有抑制作用。张俊平,胡振林等通过研究苦参碱对巨噬细胞释放肿瘤坏死因子(TNF)及其蛋白激酶 C(PKC)活性的影响发现苦参碱抑制TNF分泌与其抑制巨噬细胞内的PKC活性有关。马玲娣研究发现苦参碱在体外可显著抑制小鼠H22肿瘤细胞的生长和 增殖,0.5、1.0、1.5和2.0mg/ml对H22细胞生长的抑制率为15%、54%、86%和92%,呈剂量依赖性,同时小鼠的免疫功能也有一定 的抑制作用。

苦参碱的抗肿瘤机制主要通过抑制细胞周期进程、调控细胞信号传导、抑制端粒酶的活性以及诱导细胞凋亡和分化等。苦参碱可显著抑 制人骨肉瘤MG-63细胞的增殖,使细胞周期阻滞于G0/G1期,并且可呈剂量依赖性地诱导U937细胞发生S期阻滞。用苦参碱作用k562细胞和维甲酸 处理HL60细胞一定时间后,端粒酶活性被明显抑制,即苦参碱可降低K562细胞和hepg2细胞hTERT-mRNA的表达,同时伴随着端粒酶活性下 降。朱宁希等的实验结果表明苦参碱能明显的抑制HL60细胞的增殖,并诱导其向成熟粒系分化,并且此诱导分化作用与其下调c-myc基因表达、阻滞细胞在 G1期有关。同时研究还发现苦参碱脂质体的抗肿瘤效果比苦参碱增强,而且在抑制肿瘤的同时还能增强机体的免疫力。戴碧涛,蒋纪恺的研究还发现苦参碱联合长 春新碱、阿糖胞苷、三尖杉酯碱等抗肿瘤药时能够增强其对K562细胞增殖的抑制作用。当苦参碱分别与长春碱和阿霉素联合作用后,可使KBV200耐药细胞 株P-pg的表达水平下降而逆转其耐药性。

五、抗病毒

苦参碱的抗病毒作用主要是针对乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒 (HBC)以及柯萨奇B病毒3型(CVB3)等。刘晶星,陆德源等对苦参碱抗柯萨奇B组病毒的初步研究发现苦参在体外及体内均具有显著的抗病毒作用。大量 研究表明苦参总碱在体外试验中有明显抑制柯萨奇B病毒3型的增殖,抑制细胞病变的作用,并且具有剂量依赖性,其机理表现为抑制病毒蛋白质的合成。李继强等 的研究表明氧化苦参碱具有抑制HCV增殖,抗肝纤维化及调节宿主免疫反应的作用。同时还有研究表明苦参碱联合疏肝健脾方治疗可改善慢性丙型肝炎患者免疫失 调状态,抑制HCV-RNA复制。巫善明等发现苦参碱对鸭乙肝病毒具有较好的抑制作用。陆海英,王勤环等通过研究不同剂型苦参素体外抗HBV的作用发现肌 肉注射用苦参素具有明显抗HBV作用,并推测HBV抑制点可能在HBV-DNA水平。目前在对乙型肝炎治疗方面氧化苦参碱、苦参碱已联合其他药物应用于临 床,并取得了较好的效果。

六、免疫抑制及生物调节

1987年李锐松、黄添友研究了氧化苦参碱对机体免疫功能的影响,研究发现 氧化苦参碱(腹腔注射375mg/kg)可减轻小鼠胸腺肠系膜淋巴结的重量,使胸腺ANAE+淋巴细胞增加,使HA滴度、PFC值以及Mf细胞吞噬百分率 等降低,表明氧化苦参碱对某些免疫反应和免疫器官有抑制作用。苦参碱、槐胺碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱对T细胞介导的免疫反应都具有不同强度的免疫抑 制效应,其中苦参碱较强,槐果碱较弱,抗SRBO血清抗体测定发现,氧化苦参碱、槐胺碱、苦参碱有明显的抑制效应,而槐果碱和槐定碱抑制效应不明显。对巨 噬细胞吞噬功能,苦参碱、槐定碱有抑制效应,其余三种生物碱则无抑制效应。

崔澂,王润田的研究发现氧化苦参碱可明显下调Colon26肿瘤 细胞TGF-b1和L-10的分泌,通过下调免疫抑制分子的分泌而影响Colon26肿瘤细胞的免疫抑制效应,并推测这可能是氧化苦参碱的抗肿瘤效应机制 之一。刘欣燕等的研究也表明氧化苦参碱可显著下调L929免疫抑制分子分泌而下调L929肿瘤细胞的免疫抑制作用,并同样认为下调肿瘤细胞免疫抑制作用可 能是其抗肿瘤机制之一。秦泽莲等通过研究氧化苦参碱对正常和移植小鼠免疫功能的影响发现氧化苦参碱能显著抑制正常小鼠的抗体分泌细胞——溶血空斑细胞 (PFC)的生成,氧化苦参碱对正常小鼠的碳粒廓清速率无明显影响,但它似乎能使移植小鼠的碳粒廓清速率回升至正常水平。另外研究证实氧化苦参碱还具有显 著逆转肝纤维化作用。苦参碱能显著改善肝功能,逆转肝功能损伤,对免疫低下小鼠的细胞免疫具有明显抑制作用,并增强其非特异性免疫,另外苦参碱还可抑制体 外培养小鼠淋巴细胞增殖和释放L-2及腹腔巨噬细胞释放L-1。

七、强心作用

金朝俊等通过研究苦参碱对豚鼠心肌收缩性的影响 发现苦参碱在1×10-6~1×10-3mol/L浓度范围内有明显的正性肌力作用,并有剂量依赖性。李青,王进等用多种实验动物研究了氧化苦参碱的强心 作用,结果表明氧化苦参碱(0.5、5.0、50.0 mmol/L)能明显增加正常离体蟾蜍心肌收缩力,心输出量,强心同时不增加心率;显著增加戊巴比妥钠和低钙离体心衰竭模型的心肌收缩力、心输出 量,50mmol/L时可使心肌收缩力、心输出量完全恢复到心衰前水平,对心率无明显影响,且在相同剂量下,无论是正性肌力作用还是心输出量,氧化苦参碱 对衰竭心脏的作用都比正常心脏强;还能不同程度的加强离体豚鼠、大鼠、兔乳头肌的收缩力,并呈现良好的量效关系,对豚鼠乳头肌更为敏感;氧化苦参碱能增加 大鼠离体右心房心肌收缩力同时降低其自发收缩频率,这种能把变时变力作用分开显然是氧化苦参碱强心作用的特点。

李青等对大鼠在位心脏的研究 表明 ,氧化苦参碱能够增加在体大鼠心脏的收缩力 ,同时有降低心律的倾向,即氧化苦参碱在增加收缩力的同时并不增加心率。王进等研究了氧化苦参碱的血流动力学发现氧化苦参碱能增加心输出量、左室作功指 数、心脏指数,升高左室内压、升高左室内压最大上升速率,延长心肌收缩的缩短速度,缩短间隔时间,降低心律、左室舒张末期压,但对外周血管阻力无明显影 响,由此可知氧化苦参碱能增加心肌收缩性能,增加心输出量,降低心率,改善心脏泵血功能,产生有益的血流动力学效应。马飞等研究证实氧化苦参碱对阿霉素造 成的不可逆转的心肌病、充血性心力衰竭等毒性反应具有明显的保护作用,能明显的减轻中毒症状。

八、消肿利尿

苦参的利尿作用历 代本草早有记载。《本经》以及《本草纲目》都记载苦参具有“逐水”之功效。《别录》载有用苦参治“小便黄赤”。《本草崇原》记载:“苦参下泄,故逐水”。 现代药理学研究其主要成分苦参碱具有较好的利尿效果。宋磊等研究发现给予家兔灌服90mg/kg苦参碱可显著增加其尿量。最大效应出现在灌服的60min 后,且维持时间可达灌服后的180min。表明苦参碱对家兔有显著的利尿作用,其效应的维持相对滞后于药物在血浆中的衰减。

九、抗菌、杀虫的作用

据 报道苦参总碱、苦参碱、氧化苦参碱、槐胺碱、野靛碱(金雀花碱)对大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌、葡萄球菌以及淋球菌等细菌有明显的抑制作用。 此外研究还发现苦参碱对阴道毛滴虫具有明显的触杀作用,苦参总碱、氧化苦参碱在高浓度(400 µg/mL)时对阴道毛滴虫的生长、繁殖有一定的抑制作用,而槐果碱、槐定碱则无抑制作用。贾英科,王海利等用苦参碱水剂治疗猪外寄生虫也取得了良好的效 果。

十、展望

苦参碱类生物碱广泛而有效的药理活性,吸引着人们对它深入而丰富的研究。目前苦参碱类生物碱药品在临床上也得到 了广泛应用,并取得了很好的治疗效果。作为一种天然产物药品,苦参碱有很多的优点,如:毒副作用小,安全有效,药用资源来源广等。但是它的药理作用广而不 强,这在一定程度上又限制了它的开发、利用,因此运用现代药物开发的一些理念和手段对苦参碱类生物碱进行研究、开发显得十分必要,其中最有效的就是天然产 物的修饰,我们可以利用化学技术对苦参碱类生物碱进行结构修饰,以期达到增强药理作用的目的。相信随着科技的发展以及我们对苦参碱类生物碱的深入开发、利 用,一定能够取得更大的成绩!

在线留言
    网站留言